Injekční roztoky jsou široce používány v terapeutické praxi. Pro jejich přípravu se používá několik lékových forem - roztoky, suspenze, emulze, prášky, tablety, porézní hmoty, rozpuštěné bezprostředně před parenterálním podáním. Výroba těchto léků se provádí s ohledem na požadavky na sterilitu, nepyrogenitu, nepřítomnost mechanických nečistot a fyziologii.
Technologické schéma
Technologie průmyslové výroby injekčních roztoků a léků na nich založených zahrnuje několik fází:
- Předběžné procesy: příprava ampulí, příprava nádob, lahviček, uzavíracího materiálu, rozpouštědel, příprava prostor, filtrů a personálu.
- Přímá výroba roztoků: ředění léčivých látek, stabilizátorů, konzervantů a dalších pomocných látek; filtrování roztoku.
- Ampulace – plnění ampulí, lahviček, jejich uzavírání nebo uzavírání.
- Sterilizace.
- Test těsnosti.
- Kontrola kvality.
- Psaní, označování.
- Balení a označování nádob.
Požadavky
Hlavní požadavky na injekční roztoky jsou následující:
- sterilita (žádné mikrobiologické nečistoty neuvedené ve specifikacích);
- netoxický;
- čistota ve vztahu k mechanickým nečistotám;
- nepyrogenní (vyloučení odpadních produktů mikroorganismů nebo pyrogenů);
- fyziologické.
Fyziologie roztoků je chápána jako kombinace několika parametrů, které umožňují jejich použití pro člověka:
- izotonicita (osmotický tlak);
- isohydricita (obsah určitých iontů a stopových prvků);
- isoviskozita;
- isoionita (stálost koncentrace vodíkových iontů, pH~7, 36).
Taková řešení mohou podporovat normální fungování buněk, tkání a orgánů a nezpůsobují patologické změny v lidském těle.
Aseptické podmínky
Příprava injekčních roztoků se provádí při vysokém stupni čistoty prostředí. Požadavky na aseptické podmínky upravuje mezinárodní standard GMP. Klasifikace čistoty průmyslových prostor podle tohoto regulačního dokumentu se provádí ve dvou stavech: s pracovním personálem a bez něj. Pokoje třídy A jsou nejčistší.
Obsahmikrobiologické složky v takových místnostech by neměly překročit jeden ze čtyř parametrů (jednotky měření jsou uvedeny v závorkách):
- ve vzduchu (jednotky tvořící kolonie na m³3);
- depozice na destičku Ø90 mm (CFU na 4 hodiny měření);
- na kontaktních deskách Ø55 mm (CFU na 1 desku);
- na pěti prstech v rukavici (CFU).
V prostorách skupiny A se provádějí následující typy prací na výrobě injekčních roztoků:
- vykládání sterilních ampulí (lahvičky) a uzavíracího materiálu;
- rozlití řešení;
- zapojení produktu;
- montáž filtrů pro sterilizaci;
- kontrolní odběr vzorků.
Stabilita
Stabilizací injekčních roztoků se rozumí jejich vlastnost zachovat složení a koncentraci účinných látek nezměněné po dobu stanovenou standardní dobou použitelnosti. Záleží především na kvalitě rozpouštědel a výchozích látek. Léčivé látky, které jsou součástí roztoků, musí mít kvalifikaci HCh - "chemicky čisté", ChDA - "čisté pro analýzu" nebo GDI - "vhodné pro injekci". Tento indikátor je uveden na obalu s lékem a v průvodní dokumentaci.
Stabilizaci injekčních řešení ve farmaceutické výrobní technologii lze zlepšit několika způsoby:
- Fyzikální metody: nasycení injekční vody oxidem uhličitým, plnění do ampulí vatmosféra inertního plynu.
- Zlepšení čistoty výchozích komponent: vroucí injekční voda a její rychlé ochlazení, rekrystalizace, úprava adsorbenty.
- Zavedení přijatelných antimikrobiálních konzervačních látek a stabilizátorů.
- Využití modernějších technologií - sublimace, vakuové sušení, zmrazené nevodné roztoky a další.
Ve vysoce alkalickém a kyselém prostředí může proces sterilizace zesílit chemické změny. Proto je u takových léků nevyhnutelné použití speciálních stabilizátorů.
V léčivech se používají následující hlavní typy stabilizátorů pro injekční roztoky:
- roztok kyseliny chlorovodíkové;
- hydroxid sodný a hydrogenuhličitan;
- antioxidanty (pro léky, které se snadno oxidují, jako je kyselina askorbová);
- speciální stabilizátory (roztok glukózy a další).
Zajištění sterility a pyrogenity
Hlavními zdroji kontaminace léčiv mikrobiálními složkami jsou prostory, zařízení, částice ve vzduchu, personál, zdravotnické náčiní a materiál, základní a pomocné látky, rozpouštědla. Požadavky na injekční roztoky týkající se sterility (absence životaschopných mikroorganismů a jejich spór v nich) jsou zajištěny pomocí následujících technologických opatření:
- filtering;
- adsorpce na sorbentech;
- dodržování teplotního režimu;
- expozice požadované doby během sterilizace;
- dodržování aseptických pravidel ve výrobě;
- přidání antimikrobiálních látek.
Pyrogeny, když se dostanou do cévního řečiště, mohou u člověka způsobit horečku. To je způsobeno přítomností endotoxinů, které se nacházejí v buněčné stěně bakterií, hub a virů.
Metody sterilizace
Sterilizace injekčních roztoků se provádí několika způsoby a závisí na chemickém složení a vlastnostech injekčního léčiva:
- Tepelné (pára, vzduch). Téměř všechny patogenní mikroorganismy umírají vystavením vlhké páře. Zpracování se provádí při přetlaku a teplotě 120-132 °C. Hlavní metodou zpracování injekčních roztoků je autoklávování v předem sterilizovaných lahvičkách. Sterilizace vzduchem se provádí suchým vzduchem zahřátým na 200°C.
- Chemické (roztoky, plyny). Pro tyto účely se nejčastěji používá ethylenoxid a jeho směs s oxidem uhličitým, freonem, methylbromidem a dalšími sloučeninami; peroxid vodíku, peroctová a permravčí kyselina.
- Filtrování. Tato metoda se používá pro roztoky citlivé na teplotu a pro účely čištění od mechanických nečistot. Jednou z nejúčinnějších moderních sterilizačních technologií je ultrafiltrace přes membránové filtry.
- Zařovací metoda se provádí ozařováním roztoku. Zdrojem je radioizotopový prvek nebo elektronový paprsek.
Antioxidanty
Oxidace a změna vlastností injekčních roztoků probíhá pod vlivem kyslíku obsaženého ve vzduchu ampule nebo lahvičky, světla, teploty, kyselosti média a dalších faktorů. Aby se tomu zabránilo, provádějí se následující činnosti:
- úvod do antioxidantů;
- použití komplexonů - organických látek, které vážou kovové ionty do stabilních vodorozpustných komplexů;
- vytvoření optimální úrovně kyselosti média;
- snížení koncentrace kyslíku v ampuli;
- použití světlotěsného obalu.
Hlavní požadavky na injekční roztoky s antioxidanty jsou následující:
- neškodnost látek používaných ke stabilizaci oxidace;
- možnost aplikace v minimální koncentraci;
- bezpečnost metabolických produktů;
- dobrá rozpustnost.
Všechny typy antioxidantů se dělí do dvou velkých skupin:
- přímá - redukční činidla, jejichž oxidační síla je mnohem vyšší než u léčivých látek, pro které se používají;
- nepřímé (antikatalyzátory), vázající nečistoty ve formě kationtů kovů, které stimulují oxidační procesy.
První skupina zahrnuje látky s následujícím mechanismem účinku:
- zastavení tvorby radikálů (aromatické aminy, fenoly, naftoly);
- destruktivní hydroperoxidy (sloučeniny s atomy S, P, N);
- přerušení oxidačního řetězce ve fázi tvorby alkylových radikálů (molekulární jód, chinony, nitrosloučeniny).
Nejčastěji používané antioxidanty jsou látky jako: deriváty fenolu, siřičitan sodný a disiřičitan sodný, aromatické aminy, rongalit, trilon B, tokoferoly, analgin, aminokyseliny, unitiol, vícesytné karboxylové a hydroxykyseliny (citronová, salicylová, vinný), thiomočovina, cystein a další sloučeniny.
Konzervanty
Konzervační látky jsou pomocné látky, které slouží k vytvoření mikrobiologické stability injekčních roztoků. Mikroorganismy a jejich metabolické produkty, které vstupují do injekce, způsobují oxidaci, hydrolýzu a další reakce ovlivňující účinné látky. Výběr konzervantu závisí především na chemických vlastnostech složek léčiva, pH média a způsobu aplikace léčiva. Jsou zaváděny do složení jak vícedávkových, tak jednodávkových zdravotnických prostředků. Použití konzervačních látek nenahrazuje aseptické požadavky.
Existuje následující klasifikace látek této skupiny (jejich přípustná koncentrace je uvedena v závorkách):
- Podle typu účinku: bakteriostatické - fenylethylalkohol (0,5%), merthiolát, methylparahydroxybenzoát, kyseliny benzoové, sorbové a další; baktericidní – fenoly, kresoly.
- Podle chemických vlastností: anorganické - voda obsahující ionty stříbra (1-10 mg/l); organokovové - merthiolát (0,02 %),fenylrtuťnatý acetát (0,02 %), fenylrtuťnatý nitrát (0,004 %); organické - silice (anýz, vavřín, levandule a další), alkoholy (fenylethyl, benzyl - 2%), hydroxybenzen (0,5%), estery kyseliny benzoové (0,5%), organické kyseliny (benzoová, sorbová - 0, 2%).
Na konzervační látky se vztahují následující základní požadavky:
- absence toxických, senzibilizujících a dráždivých účinků v aplikované koncentraci;
- široké antimikrobiální spektrum;
- dobrá rozpustnost;
- žádná chemická interakce s ostatními složkami roztoku a obalu;
- stabilita při různých hodnotách střední kyselosti a teploty;
- žádný vliv na organoleptické vlastnosti (barva, průhlednost).
Konzervační látky nejsou povoleny v injekčních aplikacích, jako jsou:
- intrakavitární;
- intrakardiální;
- nitrooční;
- přístup k mozkomíšnímu moku;
- formulace s jednou dávkou větší než 15 ml.
Voda na injekci
Voda s vysokým stupněm čištění se používá pro přípravu injekčních roztoků na vodní bázi. Moderní zařízení pro jeho výrobu zahrnují několik stupňů zpracování:
- předčištění;
- reverzní osmóza;
- deionizace;
- filtrace (nebo ultrafiltrace a ultrafialová sterilizace).
Hotová voda pro injekční lékové formy se po destilaci skladuje ne déle než jeden den vuzavřené lahvičky za aseptických podmínek, aby se zabránilo vstupu mikroorganismů. U léků, které neumožňují sterilizaci, použijte sterilní vodu na injekci nalitou do plastových nebo skleněných ampulí.
Nevodná rozpouštědla
Při výrobě injekčních roztoků se jako nevodná rozpouštědla používají následující složení:
- Jednotlivé mastné oleje (broskvový, meruňkový, mandlový a další). Získávají se dehydratací a následným lisováním semen za studena. Číslo kyselosti olejů by nemělo být vyšší než 2,5, protože vyšší hodnota způsobuje podráždění nervových vláken.
- Smíšená rozpouštědla. Zahrnují směsi rostlinných olejů a pomocných rozpouštědel (ethyloleát, propylenglykol, benzylbenzoát, glycerolestery, benzylalkohol). Jejich výhodou oproti předchozí skupině je velká rozpouštěcí schopnost. Takové přípravky se používají při výrobě injekcí s těžko rozpustnými látkami (hormony, vitamíny, antibiotika a další).
Nevýhody olejových rozpouštědel pro injekce zahrnují:
- zvýšená viskozita;
- bolest v místě vpichu;
- prodloužené vstřebávání kompozice;
- nežádoucí účinky – rozvoj lipogranulomu (středisko chronického zánětu).
Typy balíčků
Pro řešení se používá několik typů balení:
- ampule (jejich velikost může být od 0,3 do 500 ml);
- lahvičky (hlavně pro antibakteriální a organoterapeutická léčiva, roztoky s vysokou viskozitou);
- trubice se dvěma zátkami;
- zkumavky na injekční stříkačku s jehlou;
- nádoby a nádoby vyrobené z plastu.
Injekční roztoky v ampulích jsou z hlediska prevalence na druhém místě po tabletách. Vyrobte 2 typy ampulí - otevřené a uzavřené. Posledně jmenované jsou nejdůležitější, protože když jsou zapečetěny, roztok je zcela izolován od prostředí, což umožňuje vyrábět léky s dlouhou trvanlivostí.
Výroba ampulí
Sklo ampulí se nejčastěji používá pro balení injekčních a infuzních roztoků. Existují dva hlavní požadavky na jeho fyzikální a chemické vlastnosti:
- Průhlednost pro snadnou vizuální kontrolu obsahu (žádný sediment, mechanické nečistoty, znehodnocení).
- Chemická odolnost.
Křemenné sklo má nejlepší výkon ve vztahu k poslednímu uvedenému ukazateli, ale má velmi vysoký bod tání – 1 800 °C. Pro zlepšení jeho technologických vlastností jsou přidány následující sloučeniny:
- oxidy sodíku a draslíku, které snižují žáruvzdornost;
- CaO a MgO pro zlepšenou chemickou odolnost;
- oxid hlinitý a oxid boritý pro lepší pájení a prevenci praskání.
Při kontaktu s vodou a injekčními roztoky se křemičitan sodný vymyje z povrchu skleněné ampule a vytvoří se film skládající se z kyseliny křemičité. zvláště silněalkalické sloučeniny korodují sklo. Pro léčivé přípravky, které jsou nejcitlivější na změny pH (např. alkaloidy), se používá pouze sklo třídy 1.
Moderní farmaceutické továrny vyrábějí ampule pro injekční roztoky pomocí níže uvedené technologie:
- kalibrace skleněných trubic (seřazených podle průměru, délky a zakřivení);
- mytí v komoře s vroucí vodou nebo v ultrazvukové lázni;
- sušení horkým filtrovaným vzduchem;
- řezání trubek, jejich tvarování na stroji na tvarování skla nebo poloautomatickém stroji;
- tepelné zpracování (žíhání v pecích) k odstranění zbytkového pnutí;
- sada ampulí v kazetách, jejich vnější a vnitřní vícenásobné mytí (stříkačka, sprcha, ultrazvuk).
Control
Kvalitu injekčních roztoků kontroluje několik parametrů:
- transparency;
- color;
- nedostatek mechanických nečistot (kontrolováno dvakrát - před a po sterilizaci);
- autenticita (chemická analýza kvantitativního složení hlavních a pomocných látek);
- pH;
- endotoxin, sterilita (kontrola vody na injekci, meziproduktů a finálních léčivých přípravků);
- objem plnění nádoby;
- těsné balení.
Zkontrolujte mechanické vměstky vytvořené vizuálně. Vzhledem k tomu, že tato metoda je subjektivní, je chyba ověření vysoká a činí asi 30 %. Absence částic je střídavě kontrolována na černém pozadí.(skleněný prach, nerozpustné částice, jemná vlákna z filtrů) a na bílé (barva, tmavé inkluze, celková celistvost).
Hlavním typem znečištění injekčních roztoků je skleněný prach (až 80 % z celkového množství). Vytváří se v následujících výrobních fázích:
- výroba ampulí;
- cut kapiláry;
- tepelné zpracování.
Skleněné částice menší než 1 mikron pronikají stěnami krevních cév a poté do téměř všech tkání a orgánů. Kromě skla mohou injekční roztoky obsahovat inkluze z kovu, pryže, plastu, což je způsobeno jejich vnikáním z povrchů zařízení, nádob, od servisního personálu.
V přípravné fázi jsou ampule a lahvičky zamítnuty, pokud nesplňují výrobní požadavky. Kontrola injekčních roztoků se provádí v každé fázi technologického procesu. Těsnost, kvalita těsnění a uzávěru nádob se kontroluje několika způsoby:
- vysávání;
- indikátorové roztoky (pro injekce na bázi vody);
- mýdlový roztok (injekce na bázi oleje);
- zářením plynu uvnitř injekční nádobky v důsledku ionizace působením elektrického pole.
