Dá se říci, že objev penicilinu na počátku minulého století byl revoluční událostí. Během druhé světové války zachránilo první antibiotikum miliony zraněných vojáků před sepsí. Penicilin se stal účinným a zároveň levným lékem na mnoho závažných infekcí s vážnými zlomeninami, hnisavými ranami. Postupem času byly syntetizovány další třídy antibiotik.
Obecné vlastnosti
Dnes již existuje velké množství léků patřících do rozsáhlého světa antibiotik – látek přírodního nebo polosyntetického původu, které mají schopnost ničit určité skupiny patogenů nebo bránit jejich růstu či reprodukci. Mechanismy, spektra účinku antibiotik mohou být různé. Postupem času se objevují nové typy a modifikace antibiotik. Jejich rozmanitost vyžaduje systematizaci. V naší době je přijímána klasifikace antibiotik podle mechanismu a spektra účinku a také podle chemické struktury. Podle mechanismu účinku se dělí na:
- bakteriostatický, růst inhibující neborozmnožování patogenních mikroorganismů;
- baktericidní, pomáhá zabíjet bakterie.
Základní mechanismy účinku antibiotik:
- porušení bakteriální buněčné stěny;
- potlačení syntézy proteinů v mikrobiální buňce;
- porušení permeability cytoplazmatické membrány;
- inhibice syntézy RNA.
Beta-laktamy – peniciliny
Podle chemické struktury jsou tyto sloučeniny klasifikovány následovně.
Beta-laktamová antibiotika. Mechanismus účinku laktamových antibiotik je dán schopností této funkční skupiny vázat enzymy podílející se na syntéze peptidoglykanu, základu vnější membrány buněk mikroorganismů. Dochází tak k potlačení tvorby jeho buněčné stěny, což pomáhá zastavit růst nebo množení bakterií. Beta-laktamy mají nízkou toxicitu a zároveň dobré baktericidní působení. Představují největší skupinu a jsou rozděleny do podskupin, které mají podobnou chemickou strukturu.
Peniciliny jsou skupinou látek izolovaných z určité kolonie plísní a působí baktericidně. Mechanismus účinku antibiotik řady penicilinů je způsoben tím, že ničí buněčnou stěnu mikroorganismů a ničí je. Peniciliny jsou přírodního a polosyntetického původu a jsou širokospektrálními sloučeninami – lze je využít při léčbě mnoha onemocnění způsobených streptokoky a stafylokoky. Kromě,mají vlastnost selektivity, působí pouze na mikroorganismy, aniž by ovlivňovaly makroorganismus. Peniciliny mají své nevýhody, mezi které patří vznik bakteriální rezistence vůči nim. Z přírodních jsou nejběžnější benzylpenicilin, fenoxymethylpenicilin, které se používají v boji proti meningokokovým a streptokokovým infekcím kvůli nízké toxicitě a nízké ceně. Při dlouhodobém užívání však může dojít k imunitě organismu vůči léku, což povede ke snížení jeho účinnosti. Polosyntetické peniciliny se obvykle získávají z přírodních chemickou úpravou, která jim dodává požadované vlastnosti – amoxicilin, ampicilin. Tyto léky jsou aktivnější proti bakteriím odolným vůči biopenicilinům.
Jiné beta-laktamy
Cefalosporiny se získávají ze stejnojmenných hub a jejich struktura je podobná struktuře penicilinů, což vysvětluje stejné negativní reakce. Cefalosporiny tvoří čtyři generace. Léky první generace se používají častěji při léčbě mírných infekcí způsobených stafylokoky nebo streptokoky. Cefalosporiny druhé a třetí generace jsou aktivnější proti gramnegativním bakteriím a látky čtvrté generace jsou nejúčinnějšími léky používanými k léčbě závažných infekcí.
Karbapenemy jsou účinné proti grampozitivním, gramnegativním a anaerobním bakteriím. Jejich výhodou je absenceodolnost bakterií vůči léku i po dlouhodobém užívání.
Monobaktamy patří také mezi beta-laktamy a mají podobný mechanismus účinku jako antibiotika, který spočívá v ovlivnění buněčných stěn bakterií. Používají se k léčbě široké škály infekcí.
Makrolidy
Toto je druhá skupina. Makrolidy jsou přírodní antibiotika se složitou cyklickou strukturou. Jsou to vícečlenný laktonový kruh s připojenými sacharidovými zbytky. Vlastnosti léčiva závisí na počtu atomů uhlíku v kruhu. Existují 14-, 15- a 16-členné sloučeniny. Spektrum jejich působení na mikroby je poměrně široké. Mechanismus účinku antibiotik na mikrobiální buňku spočívá v jejich interakci s ribozomy a tím narušení syntézy proteinů v buňce mikroorganismu potlačením reakcí přidávání nových monomerů do peptidového řetězce. Makrolidy, které se hromadí v buňkách imunitního systému, také provádějí intracelulární destrukci mikrobů.
Makrolidy jsou nejbezpečnější a nejméně toxické ze známých antibiotik a jsou účinné nejen proti grampozitivním, ale i gramnegativním bakteriím. Při jejich použití nejsou pozorovány nežádoucí vedlejší reakce. Tato antibiotika se vyznačují bakteriostatickým účinkem, ale ve vysokých koncentracích mohou mít baktericidní účinek na pneumokoky a některé další mikroorganismy. Podle způsobu přípravy se makrolidy dělí na přírodní a polosyntetické.
První droga zTřídou přírodních makrolidů byl erythromycin, získaný v polovině minulého století a úspěšně používaný proti grampozitivním bakteriím odolným vůči penicilinům. Nová generace drog v této skupině se objevila v 70. letech 20. století a stále se aktivně používá.
Mezi makrolidy patří také polosyntetická antibiotika – azolidy a ketolidy. V molekule azolidu je atom dusíku obsažen v laktonovém kruhu mezi devátým a desátým atomem uhlíku. Zástupcem azolidů je azithromycin se širokým spektrem účinku a aktivity směrem ke grampozitivním a gramnegativním bakteriím, některým anaerobům. V kyselém prostředí je mnohem stabilnější než erytromycin a může se v něm hromadit. Azithromycin se používá při různých onemocněních dýchacích cest, urogenitálního systému, střev, kůže a dalších.
Ketolidy se získávají přidáním ketoskupiny ke třetímu atomu laktonového kruhu. Vyznačují se menším přivykáním bakterií ve srovnání s makrolidy.
Tetracykliny
Tetracykliny patří do třídy polyketidů. Jedná se o širokospektrá antibiotika s bakteriostatickým účinkem. Jejich první zástupce, chlortetracyklin, byl izolován v polovině minulého století z jedné z kultur aktinomycet, říká se jim také zářivé houby. O několik let později byl oxytetracyklin získán z kolonie stejných hub. Třetím zástupcem této skupiny je tetracyklin, který nejprve vznikl chemickou úpravou svého chlórového derivátu a o rok později izolován také z aktinomycet. jinýléky ze skupiny tetracyklinů jsou polosyntetické deriváty těchto sloučenin.
Všechny tyto látky jsou podobné v chemické struktuře a vlastnostech, v aktivitě proti mnoha formám grampozitivních a gramnegativních bakterií, některým virům a prvokům. Jsou také odolné vůči habituaci mikroorganismů. Mechanismus účinku antibiotik na bakteriální buňku spočívá v potlačení procesů biosyntézy bílkovin v ní. Když molekuly léčiva působí na gramnegativní bakterie, přecházejí do buňky jednoduchou difúzí. Mechanismus pronikání částic antibiotik do grampozitivních bakterií není dosud dostatečně prozkoumán, nicméně existuje předpoklad, že molekuly tetracyklinu interagují s určitými kovovými ionty, které jsou v bakteriálních buňkách, za vzniku komplexních sloučenin. V tomto případě je řetězec přerušen v procesu tvorby proteinu nezbytného pro bakteriální buňku. Experimenty ukázaly, že bakteriostatické koncentrace chlortetracyklinu jsou dostatečné k potlačení syntézy proteinů, avšak k inhibici syntézy nukleových kyselin jsou zapotřebí vysoké koncentrace léku.
Tetracykliny se používají v boji proti onemocněním ledvin, různým infekcím kůže, dýchacích cest a mnoha dalším onemocněním. V případě potřeby nahrazují penicilin, ale v posledních letech výrazně klesá používání tetracyklinů, což souvisí se vznikem mikrobiální rezistence na tuto skupinu antibiotik. Použití tohotoantibiotikum jako přísada do krmiva pro zvířata, což vedlo ke snížení léčivých vlastností léku v důsledku vzniku rezistence vůči němu. K jeho překonání se předepisují kombinace s různými léky, které mají odlišný mechanismus antimikrobiálního účinku antibiotik. Terapeutický účinek je například zesílen současným užíváním tetracyklinu a streptomycinu.
Aminoglykosidy
Aminoglykosidy jsou přírodní a polosyntetická antibiotika s extrémně širokým spektrem účinku, obsahující v molekule zbytky aminosacharidů. Prvním aminoglykosidem byl streptomycin, izolovaný z kolonie zářivých hub již v polovině minulého století a aktivně používaný při léčbě mnoha infekcí. Antibiotika uvedené skupiny jsou baktericidní a účinná i při silně snížené imunitě. Mechanismus účinku antibiotik na mikrobiální buňku spočívá ve vytvoření pevných kovalentních vazeb s proteiny ribozomů mikroorganismu a destrukci reakcí syntézy proteinů v bakteriální buňce. Mechanismus baktericidního účinku aminoglykosidů není plně prozkoumán, na rozdíl od bakteriostatického účinku tetracyklinů a makrolidů, které rovněž narušují syntézu proteinů v bakteriálních buňkách. Je však známo, že aminoglykosidy jsou aktivní pouze za aerobních podmínek, takže nejsou příliš účinné ve tkáních se špatným krevním zásobením.
Po objevení prvních antibiotik – penicilinu a streptomycinu, se začala tak hojně používat při léčbě jakýchkoli nemocí, že velmi brzy vznikl problém zvykání si mikroorganismů na tyto léky. V současné doběstreptomycin se používá hlavně v kombinaci s jinými léky novější generace k léčbě tuberkulózy nebo vzácných infekcí, jako je mor. V ostatních případech je předepsán kanamycin, což je také aminoglykosidové antibiotikum první generace. Vzhledem k vysoké toxicitě kanamycinu je však nyní preferován gentamicin, lék druhé generace, a aminoglykosidovým lékem třetí generace je amikacin, který se jen zřídka používá, aby se zabránilo vzniku závislosti mikroorganismů na něm.
Levomycetin
Levomycetin neboli chloramfenikol je přírodní antibiotikum s nejširším spektrem účinnosti, aktivní proti značnému počtu grampozitivních a gramnegativních mikroorganismů, mnoha velkým virům. Podle chemické struktury byl tento derivát nitrofenylalkylaminů poprvé získán z kultury aktinomycet v polovině 20. století a o dva roky později byl také syntetizován chemicky.
Levomycetin má bakteriostatický účinek na mikroorganismy. Mechanismus účinku antibiotik na bakteriální buňku spočívá v potlačení aktivity katalyzátorů pro tvorbu peptidových vazeb v ribozomech při syntéze proteinů. Bakteriální rezistence na levomycetin se vyvíjí velmi pomalu. Droga se používá při břišním tyfu nebo úplavici.
Glykopeptidy a lipopeptidy
Glykopeptidy jsou cyklické peptidové sloučeniny, které jsou přírodními nebo polosyntetickými antibiotiky s úzkýmspektrum účinku na určité kmeny mikroorganismů. Působí baktericidně na grampozitivní bakterie, v případě rezistence na něj mohou nahradit i penicilin. Mechanismus účinku antibiotik na mikroorganismy lze vysvětlit tvorbou vazeb s aminokyselinami peptidoglykanu buněčné stěny a tím potlačením jejich syntézy.
První glykopeptid, vankomycin, byl získán z aktinomycet odebraných z půdy v Indii. Jde o přírodní antibiotikum, které aktivně působí na mikroorganismy i v období rozmnožování. Zpočátku se vankomycin používal jako náhrada penicilinu v případech alergie na něj při léčbě infekcí. Nárůst lékové rezistence se však stal vážným problémem. V 80. letech 20. století byl získán teikoplanin, antibiotikum ze skupiny glykopeptidů. Předepisuje se na stejné infekce a v kombinaci s gentamicinem dává dobré výsledky.
Na konci 20. století se objevila nová skupina antibiotik - lipopeptidy izolované ze streptomycet. Podle chemické struktury se jedná o cyklické lipopeptidy. Jedná se o úzkospektrá antibiotika s baktericidním účinkem proti grampozitivním bakteriím a také stafylokokům rezistentním na beta-laktamová léčiva a glykopeptidy.
Mechanismus účinku antibiotik je výrazně odlišný od již známých - v přítomnosti vápenatých iontů vytváří lipopeptid pevné vazby s bakteriální buněčnou membránou, což vede k její depolarizaci a narušení syntézy proteinů, v důsledku z nichž škodlivá buňka odumírá. za prvéčlenem třídy lipopeptidů je daptomycin.
daptomycin
Polyeny
Další skupinou jsou polyenová antibiotika. Dnes je obrovský nárůst plísňových onemocnění, která se obtížně léčí. K boji proti nim jsou určeny antimykotické látky – přírodní nebo polosyntetická polyenová antibiotika. Prvním antimykotikem v polovině minulého století byl nystatin, který byl izolován z kultury streptomycet. V tomto období byla do lékařské praxe zařazena mnohá polyenová antibiotika získaná z různých houbových kultur – griseofulvin, levorin a další. Nyní již byly použity polyeny čtvrté generace. Svůj společný název dostali díky přítomnosti několika dvojných vazeb v molekulách.
Mechanismus účinku polyenových antibiotik je způsoben tvorbou chemických vazeb se steroly buněčných membrán v houbě. Molekula polyenu je tak integrována do buněčné membrány a tvoří kanál iontového drátu, kterým složky buňky procházejí ven, což vede k její eliminaci. Polyeny jsou v nízkých dávkách fungistatické a ve vysokých dávkách fungicidní. Jejich aktivita se však nevztahuje na bakterie a viry.
Polymyxiny jsou přírodní antibiotika produkovaná půdními sporotvornými bakteriemi. V terapii našly uplatnění ve 40. letech minulého století. Tyto léky se vyznačují baktericidním účinkem, který je způsoben poškozením cytoplazmatické membrány buňky mikroorganismu, což způsobuje jeho smrt. Polymyxiny jsou účinné proti gramnegativním bakteriím a jen zřídka si vytvářejí návyk. Příliš vysoká toxicita však omezuje jejich použití v terapii. Sloučeniny této skupiny - polymyxin B sulfát a polymyxin M sulfát se používají zřídka a pouze jako rezervní léky.
Antineoplastická antibiotika
Aktinomyciny jsou produkovány některými zářivými houbami a mají cytostatický účinek. Přírodní aktinomyciny jsou strukturou chromopeptidy, které se liší aminokyselinami v peptidových řetězcích, které určují jejich biologickou aktivitu. Aktinomyciny přitahují velkou pozornost odborníků jako protinádorová antibiotika. Jejich mechanismus účinku je způsoben vytvořením dostatečně stabilních vazeb peptidových řetězců léčiva s dvojitou šroubovicí DNA mikroorganismu a následným zablokováním syntézy RNA.
Daktinomycin, získaný v 60. letech 20. století, byl prvním protinádorovým lékem používaným v onkologické léčbě. Vzhledem k velkému počtu nežádoucích účinků se však tento lék používá jen zřídka. Nyní byly získány aktivnější léky proti rakovině.
Antracykliny jsou extrémně silné protinádorové látky izolované ze streptomycet. Mechanismus účinku antibiotik je spojen s tvorbou trojitých komplexů s řetězci DNA a štěpením těchto řetězců. Druhý mechanismus antimikrobiálního účinku je také možný díky produkci volných radikálů, které oxidují rakovinné buňky.
Z přírodních antracyklinů lze jmenovat daunorubicin a doxorubicin. Klasifikace antibiotik podle mechanismu účinku na bakterie je řadí mezi baktericidní. Jejich vysoká toxicita si však vynutila hledání nových sloučenin, které byly získány synteticky. Mnoho z nich se úspěšně používá v onkologii.
Antibiotika již dlouho vstoupila do lékařské praxe a lidského života. Díky nim bylo poraženo mnoho nemocí, které byly po mnoho staletí považovány za nevyléčitelné. V současné době existuje taková rozmanitost těchto sloučenin, že je vyžadována nejen klasifikace antibiotik podle mechanismu a spektra účinku, ale také podle mnoha dalších charakteristik.
