Uvedení nového farmaceutického produktu na trh je dlouhý, složitý a vícestupňový proces. Jednou z nejdelších fází vývoje léku jsou studie jeho bezpečnosti. Studie mohou trvat až 10 let a vyžadují velké rozpočty na jejich realizaci. Jednou z prvních fází studií bezpečnosti jsou preklinické studie, které umožňují určit celkovou toxicitu látky získané jako výsledek vědeckého výzkumu.
Co je to?
Toto jsou především bezpečnostní opatření přijatá při vývoji lékařského produktu. Během preklinické studie se také studuje toxicita a farmakokinetika (mechanismus pohybu, distribuce a vylučování léčiva z těla) potenciálního léčivého přípravku.
Definice preklinických studií je často nahrazena identickým „preklinickým“. Je však třeba objasnit, že předklinické fáze vývoje zahrnují nejen počáteční výzkum, ale také proces nalezení vzorce účinné látky a vytvoření správné lékové formy pro ni. To znamená, že preklinický výzkum je extrémně důležitým, ale stále ne jediným aspektem preklinické práce.
Typy preklinických studií
Proces studia obecné toxicity sleduje několik cest najednou:
- Modelování na počítači. To vám umožňuje provádět předpovědi na základě informací o chemické struktuře látky a jejích vlastnostech získaných během procesu vyhledávání.
- Laboratorní výzkum. Zahrnují testování bezpečnosti budoucího léku v buněčných kulturách. Většina lidí si pod pojmem předklinické testy léků představí testy mimo tělo. Aby bylo možné centrálně provádět různé testy toxicity, farmaceutické společnosti a stát organizují specializovaná výrobní zařízení. Právě centra preklinických studií jsou hlavními výzkumnými strukturami provádějícími takové testy. Ale nejdelší cesta je samozřejmě testování na zvířatech.
- Studie toxicity u živých organismů, tj. zvířat. Používají se také rostliny a ve vzácných případech se drogy testují na lidech.
K vytvoření komplexních léků pro léčbu závažných lidských onemocnění jsou využívány všechny možnosti preklinických a klinických studií. Proto se bezpečnostní kontrola látky v počáteční fázi provádí u všech tří složek výzkumného procesu.
Jaké aspekty zabezpečení se vyšetřují
Výrobce nového léku i generika se snaží, aby jeho produkt byl na trhu co nejúspěšnější. K tomu je nutné, aby lék měl terapeutický účinek, aniž by způsobil poškození zdravých organismů. Pro získání podrobnějších informací o vlastnostech účinné látky se provádějí předklinické studie takových vlastností, jako jsou:
- Obecná toxicita. Tato vlastnost určuje, jak škodlivá je droga a jaká je její toxická a smrtelná dávka.
- Toxicita pro reprodukci. Tato vlastnost se týká reprodukční funkce těla.
- Teratogenita. Tento pojem znamená míru negativního dopadu na plod během těhotenství.
- Alergenní. Schopnost látky vyvolat alergie.
- Imunotoxicita. Tato vlastnost je velmi důležitá, protože imunitu je obtížné obnovit v případě porušení.
- Farmakokinetika. Znamená samotný mechanismus pohybu hmoty v těle.
- Farmakodynamika. Pokud předchozí odstavec definuje vliv těla na změnu látky, pak farmakodynamika hovoří o tom, jak testovaná látka ovlivňuje tělo.
- Mutagenita – schopnost drogy způsobit mutace.
- Karcinogenita. Toto je poměrně obtížný aspekt ke studiu ve fázi preklinických studií, protože tvorba zhoubných nádorů v těle je stále špatně pochopena. Ale látky, jejichž zavedení do těla vyvolalo jasně související reakci tvorby nádoru, neprojdou touto fází a jsou odmítnuty.
Výzkum
Samotný proces provádění předklinických studií léčiv závisí do značné míry na tom, co se studuje. Takže například vývoj nového léku je extrémně dlouhý a nákladný proces, protože nový lék musí projít všemi fázemi testování. Zatímco vývoj generik by měl brát v úvahu celkovou toxicitu a farmakokinetiku léku. Samozřejmě, ve zvláštních případech a pro generický lék může být vyžadován další výzkum, nicméně i tak je výroba analogových léků mnohem méně nákladná, jak časově, tak finančně.
V preklinických studiích laboratoř stanovuje také dávky léčiva, které jsou terapeutické (mají kurativní účinek), závislost úrovně účinku na velikosti dávky a také dávky smrtelné a toxické zkoušené látky. Všechny tyto údaje musí být uvedeny v podrobné zprávě popisující všechny fáze, údaje a úkoly provedených testů.
Kromě výsledků by zpráva měla obsahovat plán, pokyny a shrnutí toho, zda je či není lék schválen pro další vývojové fáze.
Úkoly
Zkoumaná látka vstupuje do fáze preklinických studií s již stanoveným složením a přibližnými informacemi o jejích možných vlastnostech, získanými na základě chemických vlastností látek jí podobnou strukturou. Preklinika musí blíže definovat své vlastnosti, pro které jsou pro ni nastaveny tyto úkoly:
- Hodnocení účinnosti a účinnosti látky za podmínek určených k použití.
- Proces podávání a dodávání léku na požadovaný cíl v těle. Za tímto účelem se studuje farmakokinetika.
- Bezpečnost léku: toxicita, letalita, negativní dopad na fyziologické vlastnosti těla.
- Jak proveditelné je uvést lék na trh, je lepší než analogy, které jsou již dostupné v lékařské praxi, a jak nákladná bude jeho výroba?
Poslední úkol je také důležitý, protože proces vytváření i generika je extrémně nákladný jak z hlediska finančních a časových investic, tak z hlediska lidského úsilí.
Předklinické studie léků nevyžadují k jejich provedení velké množství látky, ale proces studie musí brát v úvahu i budoucí potřebu velkosériové výroby. Vzhledem k tomu, že většina velkých farmaceutických společností pracuje podle normy GMP (správná výrobní praxe), musí být také vyrobena určitá šarže budoucího léku s ohledem na požadavky této normy.
Pokyny pro preklinický výzkum a management
Vzhledem k tomu, že proces realizace takových projektů je velmi komplikovaný, měli by mít manažeři mnoho zkušeností jak v manažerské a lékařské oblasti, tak v organizaci práce týmů vysoce kvalifikovaných odborníků pracujících na různých oblastech společného projekt. Preklinické studie léků navíc vyžadují zvláštní péči při jejich práci, protože výsledky přímo ovlivňují zdraví spotřebitelů.
Za tímto účelem si organizace pro preklinické testování vytvářejí své vlastní pokyny a pravidla. Výrobce léčiv se tedy primárně řídí vlastními dokumenty zvanými SOP (standardní operační postupy), které podrobně popisují proces provádění konkrétní činnosti v rámci vývoje.
Navíc existují obecné standardy, které řídí celý proces vzniku nového léku, od hledání a vývoje jeho receptury až po výrobu a klinický výzkum. Jedná se o normy GMP, pokyny Evropské lékové agentury a zákony země výroby. Každý, kdo provádí bezpečnostní testy, používá podobné standardy: velcí farmaceutičtí giganti, centra preklinického výzkumu a laboratoře, které poskytují nezávislé hodnocení toxicity.
Mezi předními zeměmi ve vývoji nových léků byl také schválen jediný dokument, který má sjednotit a standardizovat výrobní formátypřípravy: "Všeobecný technický dokument". Byl vyvinut a schválen speciální mezinárodní konferencí o harmonizaci technických požadavků na registraci farmaceutických produktů pro humánní použití. Seznam zemí, které dokument podepsaly, zahrnoval Japonsko, Spojené státy americké a evropské země. Díky ní farmaceutické společnosti již nemusí předkládat data o výsledcích svého výzkumu v oblasti vývoje nových léků různým regulačním úřadům.
V současnosti tedy neexistuje jednotný návod pro provádění preklinických studií, ale probíhají práce na spojení mnoha nesourodých regulačních dokumentů do několika společných dokumentů.
Proces
Samotný proces studie toxicity se řídí podobným algoritmem vyvinutým v průběhu let takové kontroly. Preklinické studie léku vždy začínají podrobným plánem a návrhem, poté laboratoř zahájí samotnou studii. Specialisté vytvářejí počítačové modely, na kterých testují účinek testované látky na organismus. Pomocí buněčných kultur se látka testuje na obecnou toxicitu pro tělesné buňky. Studie na zvířatech se používají ke stanovení terapeutických dávek, jakož i specifických toxicit, alergenicity a karcinogenity látky.
Během kontroly jsou statistická data získaná v procesu shromažďována a pečlivě studována, načež laboratořvygeneruje závěrečnou zprávu a odešle ji zákazníkovi výzkumu.
Výsledky
Výsledky preklinických studií jsou poskytovány ve formě zprávy, která uvádí, zda je možné povolit zkoušenou látku do další fáze testování – klinických studií. Ihned po preklinickém vyšetření musí být látka testována na zdravých dobrovolnících, takže je nesmírně důležité se ujistit, že není toxická, než bude testována na lidech.
Výsledky těchto studií rovněž spadají do statistické databáze společnosti a informace získané jako výsledek studií konkrétní látky lze doplnit datovou knihovnou přípravků podobného chemického složení. To přispěje k přesnějšímu hledání dalšího kandidáta na nové léky.
Schválení léku pro klinické studie
Přechod léku do fáze klinických studií (zejména do studií na zdravých lidech - první fáze klinických studií) je možný pouze po prokázané nepřítomnosti toxicity, karcinogenity a jiných negativních účinků, které se projevují sebe v organismech jiných druhů i mimo ně.
Posunutí léku do poslední fáze výzkumu – výzkumu na pacientech s nemocemi odpovídajícími terapeutické skupině léku – musí uplynout dostatečně dlouhá doba. Tato doba je potřebná ke zjištění opožděných účinků užívání látky, které se neprojevily okamžitě v preklinických studiích a v první fázi.klinické.
Mezi objevením se konkrétní účinné látky v důsledku vývoje a uvedením hotového léku pod obchodním názvem na trh může v průměru uplynout až 10 let. To však není vše: v průběhu příštích 10 let společnost aktivně sbírá data o účinnosti a bezpečnosti od běžných spotřebitelů svého produktu. To vám umožňuje jej vylepšovat a vyvíjet, ale v některých případech může přítomnost velkého počtu vedlejších účinků přinutit společnost odmítnout vydat lék.
Cena
Náklady na celý cyklus výzkumu nového léku mohou být v milionech a miliardách dolarů. Proto většinu inovativních léků vyvíjejí velké farmaceutické holdingy, jejichž obrat je extrémně vysoký a umožňuje jim investovat do výzkumu a výroby nových léků.
Menší farmaceutičtí výrobci dávají přednost prodeji generických léků, jejichž vývoj a výzkum je jednodušší a levnější. Jedná se o analogy originálních léků obsahujících stejnou účinnou látku. Podle legislativy většiny zemí jsou takové léky způsobilé podstoupit zkrácený postup pro klinické i preklinické studie. Díky tomu je jejich výroba mnohem levnější.
Bezprostředně po preklinických studiích však musí generikum projít dalšími testy – testy na bioekvivalenci. Takové testy patří mezi ty, které se provádějí v závěrečné fázi preklinické přípravystudiích, stejně jako ve všech fázích klinické. Většina generik vyráběných velkými farmaceutickými giganty má vysokou bioekvivalenci a lze je nahradit originálními léky.
