Článek představí charakteristiku agonistů imidazolinových receptorů.
Léky, které oslabují centrální části sympatického řízení srdce a cévního systému, zaujímají významné místo mezi moderními antihypertenzivy.
V současnosti je aktuální otázka zdokonalování centrálně působících antihypertenziv na základě konceptu receptorů imidazolinového typu. Čtyři selektivní agonisté imidazolinového receptoru již byli vyrobeni. Léky jsou vyráběny pod různými obchodními názvy. Hlavními činiteli této skupiny jsou moxonidin (Cint, Physiotens) a rilmenidin (Tenaxum, Albarel). Toto jsou nejoblíbenější léky, které jsou na seznamu agonistů imidazolinových receptorů.
Funkční specificita a lokalizace receptorů
Receptoryimidazolin se obvykle dělí do dvou hlavních skupin, nazývaných I1 a I2.
Klasifikace, jejich význam a funkční vlastnosti tvoří základ mnoha vědeckých studií.
I1-receptory se nacházejí v neuronálních membránách mozkového kmene, ledvinách, buňkách substance dřeně nadledvin, krevních destičkách a slinivce břišní. Právě s převládající excitací receptorů tohoto typu je spojen vliv moderních antihypertenziv. Receptory typu I2 jsou lokalizovány v neuronech mozkové kůry, krevních destičkách, buňkách jater a ledvin. Jejich význam jako údajného objektu farmakologického vlivu byl zatím studován v menší míře.
Uvažujme mechanismus účinku agonistů imidazolinového receptoru.
Mechanismus účinku
Hlavním cílem pro antihypertenziva jsou centrální imidazolinové receptory typu I1, které se nacházejí ve ventrolaterální rostrální oblasti prodloužené míchy. Jejich aktivace vede ke snížení tonusu motorického centra cév, snížení aktivity sympatických nervů, díky čemuž dochází k oslabení uvolňování norepinefrinu z adrenergních neuronů. Kromě tohoto mechanismu dochází ke snížení produkce adrenalinu nadledvinami, které mají také imidazolinové receptory I1. Výsledkem takového dopadu je snížení tonusu odporových cév, zvýšení elektrické stability myokardu a bradykardie.
Na membránách se mimo jiné nacházejí imidazolinové receptorymitochondrie epitelu tubulů a ledvin.
Na aktivaci hypotenzního účinku se podílí i jejich stimulace (většina výzkumníků se domnívá, že tyto receptory jsou typu I1), která vede k potlačení reabsorpce sodíkových iontů a diuretickému účinku. To je také usnadněno poklesem produkce reninu, což je částečně způsobeno poklesem sympatických vlivů.
Při excitaci v buňkách β-Langerhansových ostrůvků slinivky břišní způsobují receptory I1 zvýšenou sekreci inzulínu, který reaguje na sacharidovou zátěž a způsobuje hypoglykemický efekt.
Uvažujme o nejúčinnějších agonistech imidazolinového receptoru.
Moxonidin (Cint, Physiotens)
Lék nemá téměř žádný účinek na α-adrenergní receptory a selektivně excituje I1 imidazolinové receptory v prodloužené míše. V důsledku toho se snižuje tonus inervace sympatiku, díky čemuž se snižuje celkový periferní cévní odpor a v menší míře i síla a frekvence srdečních kontrakcí. Objem výronu srdce se prakticky nemění. Snížená potřeba kyslíku myokardem. Experimentálně prokázáno takové působení moxonidinu jako kardioprotektivní. Hladce a účinně snižuje diastolický a systolický tlak, snižuje stupeň angiotensinu-II, norepinefrinu a aldosteronu v krvi, aktivitu reninu. Důležitým rysem moxonidinu je prevence rozvoje a redukce již existující hypertrofie myokardu u pacienta.
Kromě tohoKromě toho má lék souběžný hypoglykemický účinek v důsledku excitace imidazolinových pankreatických receptorů. Spočívá ve zvýšení dodávky glukózy do buněk, silnější syntéze glykogenu. Byl také prokázán účinek moxinidinu na snížení lipidů.
Ten se dokonale vstřebává v traktu žaludku a střev (asi 90 %). Vylučuje se ledvinami převážně v nezměněné formě (v menší míře játry), nedochází však k výrazné kumulaci ani při středně těžkém a lehkém selhání ledvin. Hypotenzní účinek tohoto agonisty imidazolinového receptoru trvá asi den. Návyk na moxonidin a abstinenční syndrom se nezaznamenávají.
Indikace tohoto nástroje
Symptomatická arteriální hypertenze a hypertenze, zvláště v kombinaci s diabetes mellitus 2. typu a obezitou („metabolický syndrom“), stejně jako potlačení hypertenzních krizí.
Jaké jsou indikace pro agonistu imidazolinového receptoru? Pokud je léčba plánována, počáteční množství moxonidinu je 0,2 mg ráno jednou denně (perorálně po jídle nebo během jídla). Při nedostatečné účinnosti po dvou týdnech se dávkování zvyšuje na 0,4 mg ráno nebo 0,2 mg večer a ráno. Maximální jednotlivá dávka je 0,4 mg za den - 0,6 mg. Pokud je narušena vylučovací funkce ledvin, jedna dávka je 0,2 mg denně (pokud je rozdělena do dvou dávek) - maximálně 0,4 mg. Lék se obzvláště úplně a rychle vstřebává, i když je podán pod jazyk, úspěšněmoxonidin se používá u hypertenzních krizí sublingválně (jednou 0,4 mg v drcené formě), v kombinaci s blokátory kalciových kanálů nebo samostatně, zejména s isradipinem.
Údaje od společnosti Nikitina A. N. naznačují, že v tomto případě po 20 minutách dojde k poklesu a po hodině - vymizení hluku v hlavě a bolesti hlavy, zčervenání obličeje. Systolický tlak postupně klesá asi o 19-20 %, o 14-15 - diastolický, o 8-10 - srdeční frekvence.
Během léčby moxonidinem je nutné neustále monitorovat tlak.
Vedlejší příznaky
Tento agonista imidazolinového receptoru zřídka způsobuje závratě, ortostatickou hypotenzi. Suchost v dutině ústní je nevýznamná, vyskytuje se pouze u 7–12 % pacientů. Ve vzácných případech dochází k mírnému sedativnímu účinku.
Kontraindikace
Atrioventrikulární blokáda 2. nebo 3. stupně, syndrom nemocného sinu, bradykardie (pod 50 tepů za minutu), oběhové selhání čtvrtého stupně, těžké selhání ledvin, nestabilní angina pectoris, Raynaudova choroba, věková kategorie do 16 let (v v současnosti nejsou žádné zkušenosti s používáním tohoto léku k léčbě dospívajících a dětí), obliterující endarteritidy, laktace, parkinsonismu, těhotenství, epilepsie, glaukomu a duševní deprese.
Jak tento selektivní agonista centrálního imidazolinového receptoru interaguje s jinými látkami?
Interakce s jinými látkami
Zvyšuje účinek jiných antihypertenziv a lze s nimi kombinovat. Při současném užívání β-blokátorů a moxonidinu je žádoucí zrušit první blokátor. Méně často klonidin zesiluje účinek alkoholických nápojů, prášků na spaní a sedativ, ale je lepší se takovým kombinacím vyhnout. Funguje skvěle s diuretiky. Může zvýšit účinek hypoglykemických léků.
Další agonista imidazolinového receptoru I1 je popsán níže.
Rilmenidin (Tenaxum, Albarel)
Látka, která je derivátem oxazosinu, má zvýšenou selektivitu vzájemného působení s imidazolinovými receptory I1 jak v mozku, tak na periferii. Hemodynamická struktura hypotenzního účinku je spojena především s poklesem periferní vaskulární rezistence obecně. Monoterapie rilmenidinem umožňuje účinnou kontrolu tlaku u 70 % pacientů s hypertenzí. Obvykle je hypotenzního účinku dosaženo rychle a hladce, udržuje se stabilně po celý den v důsledku trvání až do dne.
Agonista imidazolinových receptorů v antihypertenzním účinku není horší než thiazidová diuretika, inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, β-blokátory, liší se přitom výbornou snášenlivostí a malým počtem nežádoucích účinků. Použití se doporučuje v případě nedostatečné účinnosti výše uvedených prostředků. Je třeba říci o metabolické neutralitě rilmenidinu - příznivém účinku nafunkční stav ledvin, snížení mikroalbuminárie, žádné negativní změny v metabolismu lipidů a sacharidů.
Při perorálním podání se zcela a rychle vstřebává, první průchod léku játry nemá žádný účinek. Rilmenidin je špatně metabolizován, vylučuje se převážně močí, jeho koncentrace u pacientů užívajících lék déle než rok je téměř stabilní.
Když se zobrazí?
Arteriální hypertenze, včetně starších pacientů, se selháním ledvin, diabetes mellitus, clearance kreatininu alespoň 15 ml za minutu.
Lék se často podává jedna tableta (1 mg) jednou denně před jídlem. Pokud je hypotenzní účinek do měsíce léčby nedostatečný, je vhodné zvýšit dávkování na dvě tablety denně (ráno a večer). Terapie může být dlouhá, až několik měsíců. Zároveň by zrušení mělo být postupné.
Vzácně se v důsledku rilmenidinu snižuje nálada, je narušen spánek a srdeční tep, objevují se epigastrické potíže a astenie. V ojedinělých situacích se zaznamenává průjem nebo zácpa, svědění, kožní vyrážka, studené nohy a ruce. Sucho v ústech téměř neexistuje.
Kontraindikace pro použití rilmenidinu
Těhotenství, těžké selhání ledvin, kojení, těžká deprese. Zvláštní opatrnosti je třeba při předepisování léku pacientům, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.
Interakce s ostatnímilátky
Je nemožné kombinovat rilmenidin s antidepresivy s odlišným mechanismem účinku - tricyklickými a MAO inhibitory (v prvním případě je hypotenzní účinek oslaben). Vyhněte se kombinaci drogy s alkoholem.
Na závěr je třeba říci, že mezi různými selektivními agonisty imidazolinových receptorů I1 existují významné rozdíly, a to i přes podobnost farmakodynamiky. Vzhledem ke zkušenostem s užíváním těchto léků je jejich širší zavedení do praxe významnou rezervou pro zvýšení bezpečnosti a účinnosti léčby arteriální hypertenze, zejména při doprovodu diabetes mellitus.
Podívali jsme se, jak fungují léky na bázi agonistů imidazolinových receptorů.
