Hem je porfyrin, v jehož středu molekuly jsou železité ionty Fe2+, které jsou ve struktuře obsaženy dvěma kovalentními a dvěma koordinačními vazbami. Porfyriny jsou systémem čtyř kondenzovaných pyrrolů obsahujících methylenové sloučeniny (-CH=).
Molekula hemu má plochou strukturu. Oxidační proces přeměňuje hem na hematin, označený Fe3+.
Používání drahokamů
Hem je prostatická skupina nejen hemoglobinu a jeho derivátů, ale také myoglobinu, katalázy, peroxidázy, cytochromů, enzymu tryptofan pyrolázy, který katalyzuje oxidaci troptofanu na formylkynurenin. V obsahu gemmy jsou tři lídři:
- erytrocyty, skládající se z hemoglobinu;
- svalové buňky, které mají myoglobin;
- jaterní buňky s cytochromem P450.
V závislosti na funkci buněk se mění typ proteinu a také porfyrin v hemu. Hem hemoglobinu zahrnuje protoporfyrin IX a cytochromoxidáza obsahuje formylporfyrin.
Jak se tvoří hem?
Produkce bílkovin probíhá ve všech tkáních těla, ale nejproduktivnější syntéza hemu probíhá ve dvou orgánech:
- kostní dřeň produkuje neproteinovou složku pro tvorbu hemoglobinu;
- hepatocyty produkují suroviny pro cytochrom P450.
V mitochondriální matrix je pyridoxal-dependentní enzym aminolevulinátsyntáza katalyzátorem tvorby kyseliny 5-aminolevulové (5-ALA). V této fázi se na syntéze hemu podílí glycin a sucinyl-CoA, produkt Krebsova cyklu. Hem tuto reakci brzdí. Železo naopak spouští reakci v retikulocytech pomocí vazebného proteinu. Při nedostatku pyridoxalfosfátu se aktivita aminolevulinátsyntázy snižuje. Kortikosteroidy, nesteroidní protizánětlivé léky, barbituráty a sulfonamidy jsou stimulanty aminolevulinátsyntázy. Reakce jsou způsobeny zvýšením spotřeby hemu cytochromem P450 pro produkci této látky játry.
Kyselina 5-aminolevulová neboli porfobilinogen syntáza vstupuje do cytoplazmy z mitochondrií. Tento cytoplazmatický enzym obsahuje kromě molekuly porfobilinogenu ještě dvě molekuly kyseliny 5-aminolevulové. Během syntézy hemu je reakce inhibována ionty hemu a olova. To je důvod, proč zvýšená hladina kyseliny 5-aminolevulové v moči a krvi znamená otravu olovem.
V cytoplazmě dochází k deaminaci čtyř molekul porfybilinogenu z porfobilinogendeaminázy na hydroxymethylbilan. Dále se molekula může změnit na upoporfyrinogen I a dekarboxylátovat na koproporfyrinogen I. Uroporfyrinogen III se získává v procesu dehydratace hydroxymethylbilanu pomocí enzymu kosyntázy tohotomolekuly.
Dekarboxylace uroporfyrinogenu na koproporfyrinogen III pokračuje v cytoplazmě pro další návrat do mitochondrií buněk. Současně oxidáza koproporfyrinogenu III dekarboxyluje molekuly protoporfyrinogenu IV (+ O2, -2CO2) další oxidací (-6H+) na protoporfyrin V pomocí protoporfyrinoxidázy. Inkorporace Fe2+ v poslední fázi enzymu ferrochelatázy do molekuly protoporfyrinu V dokončí syntézu hemu. Železo pochází z feritinu.
Funkce syntézy hemoglobinu
Produkce hemoglobinu je produkcí hemu a globinu:
- heme označuje protetickou skupinu, která zprostředkovává reverzibilní vazbu kyslíku na hemoglobin;
- globin je protein, který obklopuje a chrání molekulu hemu.
Při syntéze hemu přidává enzym ferrochelatáza železo do kruhu struktury protoporfyrinu IX za vzniku hemu, jehož nízké hladiny jsou spojeny s anémií. Nedostatek železa, jako nejčastější příčina anémie, snižuje produkci hemu a opět snižuje hladinu hemoglobinu v krvi.
Řada léků a toxinů přímo blokuje syntézu hemu a brání enzymům účastnit se jeho biosyntézy. Inhibice syntézy léky je u dětí běžná.
Utváření globinu
Dva různé globinové řetězce (každý s vlastní molekulou hemu) se spojí za vzniku hemoglobinu. Hned v prvním týdnu embryogeneze se alfa řetězec spojí s gama řetězcem. Po narození dítěte sloučeníse vyskytuje u beta řetězce. Je to kombinace dvou alfa řetězců a dvou dalších, která tvoří kompletní molekulu hemoglobinu.
Kombinace alfa a gama řetězců tvoří fetální hemoglobin. Kombinace dvou alfa a dvou beta řetězců dává "dospělý" hemoglobin, který převládá v krvi po dobu 18-24 týdnů od narození.
Spojení dvou řetězců tvoří dimer - strukturu, která účinně nepřenáší kyslík. Tyto dva dimery tvoří tetramer, což je funkční forma hemoglobinu. Komplex biofyzikálních charakteristik řídí příjem kyslíku plícemi a jeho uvolňování v tkáních.
Genetické mechanismy
Geny kódující řetězce alfa globinu jsou umístěny na chromozomu 16, a nikoli řetězce alfa - na chromozomu 11. V souladu s tím se nazývají „lokus alfa globinu“a „lokus beta globinu“. Pro normální funkci erytrocytů jsou exprese těchto dvou skupin genů těsně vyváženy. Nerovnováha vede k rozvoji talasémie.
Každý chromozom 16 má dva geny alfa globinu, které jsou identické. Protože každá buňka má dva chromozomy, jsou normálně přítomny čtyři z těchto genů. Každý produkuje jednu čtvrtinu globinových alfa řetězců potřebných pro syntézu hemoglobinu.
Geny beta-globinového lokusu lokusu jsou lokalizovány postupně, počínaje místem aktivním během embryonálního vývoje. Sekvence je následující: epsilon gama, delta a beta. Existují dvě kopie genu gamakaždý chromozom 11 a zbytek jsou přítomny v jednotlivých kopiích. Každá buňka má dva geny beta globinu, které vyjadřují množství proteinu, které přesně odpovídá každému ze čtyř genů alfa globinu.
Transformace hemoglobinu
Mechanismus vyvažování na genetické úrovni není medicíně stále znám. Významné množství fetálního hemoglobinu je uloženo v těle dítěte po dobu 7 - 8 měsíců po narození. Většina lidí má po dětství pouze stopová množství, pokud vůbec nějaká, fetálního hemoglobinu.
Kombinace dvou alfa a beta genů produkuje normální dospělý hemoglobin A. Delta gen, umístěný mezi gama a beta na chromozomu 11, produkuje malé množství delta globinu u dětí a dospělých – hemoglobin A2, který je menší než 3% veverka.
Poměr ALK
Rychlost tvorby hemu je ovlivněna tvorbou kyseliny aminolevulové neboli ALA. Syntáza, která spouští tento proces, je regulována dvěma způsoby:
- alostericky za pomoci efektorových enzymů, které vznikají během samotné reakce;
- na genetické úrovni produkce enzymů.
Syntéza hemu a hemoglobinu inhibuje produkci aminolivulinát syntázy a vytváří negativní zpětnou vazbu. Steroidní hormony, nesteroidní protizánětlivé léky, antibiotika sulfonamidy stimulují produkci syntázy. Na pozadí užívání léků se zvyšuje vychytávání hemu v systému cytochromu P450, který je důležitý pro produkci těchto sloučenin v játrech.
Výrobní faktory hemu
Zapnutoregulace syntézy hemu prostřednictvím hladiny ALA syntázy se odráží i jinými faktory. Glukóza zpomaluje proces aktivity ALA syntázy. Množství železa v buňce ovlivňuje syntézu na úrovni translace.
MRNA má v místě začátku překladu vlásenku – prvek citlivý na železo. Snížení hladiny syntézy železa zastaví, na vysoké úrovni, protein interaguje s komplexem železa, cysteinu a anorganické síry, čímž je dosaženo rovnováhy mezi produkcí hemu a ALA.
Poruchy syntézy
Porušení procesu biochemické syntézy hemu se projevuje nedostatkem jednoho z enzymů. Výsledkem je rozvoj porfyrie. Dědičná forma onemocnění je spojena s genetickými poruchami, zatímco získaná forma se vyvíjí pod vlivem toxických léků a solí těžkých kovů.
Deficity enzymů se projevují v játrech nebo erytrocytech, což ovlivňuje definici skupiny porfyrií – jaterní nebo erytropoetické. Onemocnění se může vyskytovat v akutní nebo chronické formě.
Poruchy v syntéze hemu jsou spojeny s akumulací meziproduktů - porfyrinogenů, které jsou oxidovány. Místo akumulace závisí na lokalizaci - v erytrocytech nebo hepatocytech. Úroveň akumulace produktů se používá k diagnostice porfyrie.
Toxické porfyrinogeny mohou způsobit:
- neuropsychiatrické poruchy;
- kožní léze způsobené fotosenzitivitou;
- narušení retikuloendoteliálního systému jater.
Moč se zbarví do fialova přebytkem porfyrinůodstín. Nadbytek aminolevulinátsyntázy pod vlivem léků nebo produkce steroidních hormonů během dospívání může způsobit exacerbaci onemocnění.
Druh porfyrie
Akutní intermitentní porfyrie je spojena s defektem v genu, který kóduje deaminázu a vede k akumulaci 5-ALA a porfobilinogenu. Příznaky jsou tmavá moč, paréza dýchacích svalů, srdeční selhání. Pacient si stěžuje na bolesti břicha, zácpu, zvracení. Nemoc může být způsobena užíváním analgetik a antibiotik.
Vrozená erytropoetická porfyrie je spojena s nízkou aktivitou uroporfyrinogen-III-kosyntázy a vysokými hladinami uroporfyrinogen-I-syntázy. Příznaky jsou fotosenzitivita, která se projevuje prasklinami v kůži, modřinami.
Dědičná koproporfyrie je spojena s nedostatkem koproporfyrinogenoxidázy, která se podílí na přeměně koproporfyrinogenu III. V důsledku toho je enzym oxidován na světle na koproporfyrin. Pacienti trpí srdečním selháním a fotosenzitivitou.
Mozaiková porfyrie je porucha, při které dochází k částečnému zablokování enzymatické přeměny protoporfyrinogenu na hem. Příznaky jsou fluorescence moči a citlivost na světlo.
Tardorská kožní porfyrie se objevuje s poškozením jater na pozadí alkoholismu a nadbytku železa. Vysoké koncentrace uroporfyrinů typu I a III se vylučují do moči, což jí dodává narůžovělou barvu a způsobuje fluorescenci.
Erytropoetická protoporfyrie je vyvolána nízkouAktivita enzymu ferrochelatázy v mitochondriích, zdroj železa pro syntézu hemu. Příznaky jsou akutní kopřivka pod vlivem ultrafialového záření. Vysoké hladiny protoporfyrinu IX se objevují v erytrocytech, krvi a stolici. Nezralé červené krvinky a kůže často fluoreskují červeným světlem.
