Studium protinádorové imunity a eliminace faktorů, které způsobují její zhoršování, jsou důležitými problémy moderní medicíny. Zhoubné novotvary zaujímají ve vyspělých zemích jedno z předních míst mezi příčinami úmrtí a invalidity. Normálně je rovnováha počtu dělících se a odumírajících buněk přirozeně regulována. Pokud se buněčná reprodukce stane nekontrolovanou, pak vznikají zhoubné nádory. Mechanismus řízení tohoto procesu imunitním systémem závisí na několika faktorech, které potlačují nebo stimulují proces nadměrného dělení.
Obecný popis
Pod imunitou se běžně rozumí soubor ochranných mechanismů živého organismu před negativními účinky cizích činitelů. Nejčastěji jsou tyto procesy spojeny s infekčními (bakteriálními, virovými, plísňovými, protozoálními) onemocněními. Existují však i jiné způsoby ochrany, jedním z nich je protinádorová imunita.
V činnostech jakéhokoli životatělo má chvíle, kdy potřebuje rychlé dělení buněk (trauma, zánět a jiné). S rozvojem určité imunitní reakce se počet buněk citlivých na účinky antigenu (molekuly spojené s protilátkou) několikatisíckrát zvyšuje. V normálním průběhu procesu se po dokončení této reakce zrychlené buněčné dělení zastaví.
Pro maligní nádor je charakterizováno porušení tohoto mechanismu. Reprodukce buněk neustále pokračuje a má nezávislý charakter. Postupně jsou v postiženém orgánu nahrazeny normální tkáně a nádor prorůstá do okolních oblastí. Pohybující se podél krevního řečiště se nádorové buňky nadále dělí na jiných místech, což vede k výskytu metastáz. Tento defekt v kontinuálním dělení dědí všichni potomci nádorových buněk. Jejich membrány jsou upraveny tak, že lidské tělo vnímá předměty jako cizí.
Na druhou stranu v těle existuje způsob, který dokáže tento proces zastavit – protinádorová imunita. V imunologii je výskyt nádorů důkazem, že došlo k porušení přirozeného obranného mechanismu.
Historie objevů
Už v 18. století bylo zaznamenáno, že u některých pacientů, kteří měli infekční onemocnění, zmizely zhoubné nádory. Americký onkolog – chirurg William Coley na konci 19. století identifikoval vztah mezi infekcí hemolytickým streptokokem Streptococcus pyogenes a redukcí (a v některých případech i úplným vymizením) nádorů.zhoubná povaha. Vyvinul vakcínu proti rakovině založenou na těchto bakteriích k léčbě pacientů se sarkomem. V té době ještě nebyly známy mechanismy protinádorové imunity v imunologii, takže jeho práce byla vystavena silné kritice a následně byla na téměř 100 let zapomenuta.
V polovině 20. století bylo zjištěno, že zavedení liposacharidových makromolekul, které tvoří membrány mikrobiálních buněk, může vést ke smrti nádorů. Nicméně v 70. letech. 20. století vědci zjistili, že tento proces není způsoben samotným liposacharidem, ale proteinovým faktorem (tumor necrosis factor, TNF), produkovaným následujícími typy buněk imunitního systému, když jsou v kontaktu s mikroby:
- aktivované makrofágy;
- neutrofily;
- T-lymfocyty;
- žírné buňky;
- astrocyty;
- NK buňky (natural killer cells).
Vztah mezi imunitou a tvorbou nádorů
Ve prospěch souvislosti mezi stavem imunity a vznikem zhoubných nádorů svědčí následující skutečnosti:
- zvýšená prevalence takových novotvarů u imunokompromitovaných pacientů a také u starších osob (spojená se snížením obranyschopnosti těla);
- detekce specifických protilátek a T-buněk citlivých na nádorové antigeny u pacientů;
- možnost vytvoření protinádorové imunity a imunoproliferativních onemocnění (s umělým podáváním protilátek, resp. imunosupresí).
Ochranná funkce imunity spočívá nejen v ničení cizorodých agens (virů, plísní a bakterií), ale i mutantních buněk, ze kterých se tvoří nádory. Vyznačují se antigenní specifitou, která závisí na příčině novotvaru:
- viry (papilomy, leukémie a další);
- chemické karcinogeny (methylcholantren, benzopyren, aflatoxiny a další);
- endokrinní poruchy (metabolická imunosuprese);
- fyzikální faktory prostředí (všechny typy záření).
Přirozená protinádorová imunita má velmi malý vliv na již vytvořený maligní novotvar. To je připisováno následujícím faktorům:
- rychlý růst nádoru před aktivací imunitních sil;
- izolace antigenů, které se vážou na odpovídající receptory na povrchu zabijáckých lymfocytů, nádorovými buňkami;
- potlačení buněčné imunity novotvarem.
Princip fungování
Mechanismus protinádorové imunity v lékařské vědě je stále málo objasněn. Navzdory skutečnosti, že byla identifikována jeho ochranná funkce, protilátky mohou odrážet nádorové antigeny, aniž by způsobily destrukci maligních buněk. V některých případech imunoterapie dokonce selže a způsobí růst růstu.
Podle moderních koncepcí hrají v tomto procesu klíčovou roli aktivované makrofágy a zabijácké buňky. Rysem protinádorové imunity je, že tocharakterizovaný složitým mechanismem interakce mezi hostitelským organismem a novotvarem. Existují 4 hlavní skupiny faktorů:
- Antiblastom - humorální a buněčný (T-lymfocyty, TNF, makrofágy, NK- a K-buňky, specifické protilátky, interferony, interleukiny), potlačující rozvoj nádoru a ničící jeho buňky.
- Imunorezistence novotvaru nebo jeho schopnost odolávat protinádorové imunitě.
- Problastom: imunosupresivní (látky-supresory produkované makrofágy a lymfocyty; hormonům podobné sloučeniny, interleukin-10, cirkulující imunitní komplexy, proteiny skupiny TGFβ, skládající se z antigenů, protilátek a složek komplementu); posílit imunitu (TNF produkovaný makrofágy; gama-interferon, interleukiny 2 a 6, endoteliální růstový faktor; stavy imunodeficience).
Efektorové mechanismy
Hlavní funkcí efektorových mechanismů protinádorové imunity je blokovat a ničit patogeny. Existují 2 skupiny receptorů, které se selektivně vážou na specifické antigeny. Na základě toho se také rozlišují 2 typy efektorových mechanismů:
- Humorální, fungující díky rozpustným (humorálním) faktorům - protilátkám, které vážou a odstraňují antigen.
- Buněčné (nezávislé na protilátkách), realizované za účasti buněk imunitního systému, z nichž nejdůležitější jsou T-lymfocyty, makrofágy, NK-buňky. Přímo ničí cizí, infikované a nádorové buňky.
Pokud se patologicky změněná buňka pod vlivem efektorových mechanismů vyhnula smrti, pak může začít období rovnováhy mezi jejím dělením a drtivým vlivem imunity. S progresí maligního procesu se nádorová tkáň dostává mimo kontrolu imunitních mechanismů.
Nejdůležitější roli v potlačení buněčného dělení hrají 2 typy lymfocytů, které spouštějí proces nekrózy – T-lymfocyty a NK-buňky, které rozpoznávají stresové molekuly, které novotvar uvolňuje. T-lymfocyty se tvoří delší dobu a jejich prekurzory rozpoznávají nádorové antigeny. Th1-lymfocyty spouštějí mechanismus zánětu, který vede k aktivaci makrofágů. Jeho sekreční produkty přispívají k narušení místního prokrvení tkání, což také vede k odumírání nádorových tkání.
Účast T-lymfocytů se projevuje v impregnaci maligního novotvaru lymfoidními buňkami, které ničí jeho buňky rozpuštěním, neboli cytolýzou. K aktivaci lymfocytů dochází působením cytokinů - proteinových informačních molekul, se kterými společně pronikají do nádoru.
Interferon gama má také velký význam mezi vnitřními faktory, které jsou vlastní imunitnímu systému lidského těla. Jeho funkce jsou následující:
- Potlačení dělení nádorových buněk.
- Aktivace procesu jejich naprogramované smrti.
- Stimuluje produkci cytokinů, které přitahují T-lymfocyty k novotvaru.
- Aktivace makrofágů a rozvoj T-pomocníků,potřebné k posílení protinádorové imunity.
- Potlačení tvorby nových cév, což zhoršuje výživu nádoru a přispívá k rychlejší smrti jeho buněk.
Antineoplastická imunita: důvody její nízké účinnosti
Růst zhoubných novotvarů a jejich odolnost vůči imunitě jsou vysvětleny následujícími důvody:
- slabá schopnost vyvolat imunitní odpověď v nádorových antigenech;
- přežití (přirozený výběr) imunitních rezistentních nádorových buněk;
- konstantní modifikace antigenů;
- přítomnost pouzdra v nádoru;
- sekrece nádorových antigenů v rozpustné formě vedoucí k potlačení imunitní odpovědi;
- Umístění novotvaru v místech, kde výskyt antigenu nevede k zánětlivé imunitní reakci (tzv. „privilegovaná“lokalizace – kostní dřeň, nervový, endokrinní a reprodukční systém, brzlík);
- ztráta některých složek efektorového systému v důsledku genetických nebo získaných (sekundárních) imunodeficiencí;
- produkce problastomových faktorů nádorovými buňkami, které potlačují imunitu a podporují růst nádoru;
- u novorozenců – nezralost efektorových systémů vedoucí k nerozpoznání nádorových buněk.
Tyto mechanismy neúčinnosti protinádorové imunity vedou k tomu, že novotvar se stává méně imunogenní a není tělem vnímánjako cizí prvek. V důsledku toho je ochranná reakce snížena. Imunitní mechanismy nemohou vést k odmítnutí již vytvořeného maligního nádoru.
Funkce
Funkce protinádorové imunity zahrnují:
- Hlavní roli v imunitní reakci hrají T-lymfocyty, makrofágy a NK buňky, které ničí nádorovou tkáň. Hodnota humorální imunity je mnohem menší.
- Rakovinové antigeny jsou rozpoznávány buď přímo makrofágy a dendritickými buňkami zodpovědnými za vrozenou a adaptivní imunitu, nebo prostřednictvím Th1 pomocníků.
- Interakce mezi organismem a nádorem probíhá ve třech směrech: přirozená a získaná rezistence k maligním novotvarům, imunosuprese nádorem. Kombinace těchto faktorů tvoří protinádorovou imunitu.
- Maligní buňky v procesu přirozeného výběru získávají obranné mechanismy proti vrozené imunitě. Formuje se jejich nový fenotyp, novotvar se vyvíjí.
Nádorové antigeny se dělí do 2 skupin – první typ (charakteristický pro mnoho typů novotvarů, jsou virového původu) a druhý, velmi specifický a vyskytující se u všech pacientů s tímto typem nádoru.
Jedním ze společných rysů antivirové a protinádorové imunity je, že je jak specifická, to znamená namířená proti určitým typům patogenů, tak nespecifická (ničí všechnycizí pro tělo). Nespecifickými faktory jsou mononukleární a NK buňky aktivované pod vlivem interleukinu 2 a interferonů, stejně jako lymfokiny aktivované zabijácké buňky a cytokiny.
Imunodiagnostika
V posledních letech se v medicíně používá imunodiagnostika maligních novotvarů. Je založena na detekci následujících proteinových sloučenin v krvi:
- antigeny spojené s nádory;
- protilátky;
- lymfocyty citlivé na nádorové antigeny.
- PSA (prostata).
- P-53 (močový měchýř).
- SCC (plíce, jícen, konečník).
- CA-19-9 (slinivka).
- CA-125 (vaječníky).
- CA-15-3 (mléčná žláza).
Protilátky proti určitému antigenu v krvi pacientů s rakovinou se však stanovují zřídka (v 10 % případů). Častěji jsou detekovány imunoglobuliny proti antigenům asociovaným s nádorem – u 50 % pacientů. Komunita lékařské vědy v současné době hledá další antigeny, které by pomohly diagnostikovat rakovinu.
Imunoprofylaxe a léčba
Pro zvýšení protinádorové imunity se používají imunomodulátory, které nepřímo aktivují buňky imunitního systému:
- Interleukiny 1 a 2. Tyto proteinové sloučeninypatří do skupiny prozánětlivých cytokinů (informačních molekul) a jsou biologicky aktivními látkami produkovanými leukocyty. Interleukiny jsou hlavními účastníky tvorby imunitní odpovědi při zavádění patogenů do mikrobiologie. Protinádorová imunita je aktivována díky aktivnímu dělení lymfocytů (T-zabijáci, NK-buňky, T-pomocníci, T-supresory a producenti protilátek). Interleukin 2 také aktivuje produkci tumor nekrotizujícího faktoru.
- Léky ze skupiny interferonů. Stimulují imunitní odpověď tím, že T-lymfocytům prezentují antigeny, které byly vychytány makrofágy a dendritickými buňkami. T-pomocníci vylučují proteinové informační molekuly, které aktivují práci ostatních buněk imunitního systému. Výsledkem je zvýšení protinádorové imunity. Některé typy interferonů (interferon gama) mohou přímo ovlivnit makrofágy a zabijáky.
- Adjuvans. Podávají se společně s hlavními imunobiologickými léky a slouží ke zvýšení reakce obranyschopnosti organismu. Nejčastěji se používají u zdravých lidí při očkování. Jedním z rysů protinádorové imunity v mikrobiologii týkající se tohoto typu látek je, že mohou koncentrovat antigeny na svém povrchu. To poskytuje déletrvající účinek. Pro cílenou dodávku antigenů do orgánů lymfatického systému se používají lipozomy - vezikuly s lipidovými biovrstvami. Nejběžnějšími látkami v této skupině jsou kompletní a nekompletní Freundovo adjuvans,hydroxid hlinitý, černý kašel usazený na hlinitém kamenci; Polyoxidonium.
- Prvky bakteriálních buněk (imunostimulátory Prodigiosan, Likopid, Romurtide a další).
Experimenty prováděné na zvířatech ukazují, že když jsou injikovány nádorové antigeny, vytváří se imunologická paměť. V důsledku toho je pak transplantovaný maligní nádor odmítnut. V posledních letech došlo v medicíně k aktivnímu vývoji, který umožní vytvořit protinádorovou imunitní paměť prostřednictvím očkování. V tomto směru byl zatím vytvořen jeden typ očkování – pro zvýšení imunity vůči lidským papilomavirům, které u žen vyvolávají výskyt rakoviny děložního čípku („Gardasil“a „Cervarix“zahraniční výroby).
Typy nádorů
Imunoterapie je účinná proti následujícím typům nádorů:
- melanom vznikající z melanocytů - pigmentových buněk;
- non-Hodgkinovy lymfomy odvozené z lymfocytů;
- rakovina ledvin, konečníku, vaječníků;
- leukémie z vlasatých buněk (poškození B-lymfocytů, bílých krvinek);
- gliom (nádor na mozku);
- sarkom měkkých tkání, jehož původ je spojen s epiteliálními buňkami a pojivovou tkání.
