U řady hemolytických onemocnění tvoří zvláštní skupinu patologické stavy, které způsobují abnormální predispozici krve k tvorbě krevních sraženin. Zvýšená schopnost koagulace může být získané nebo genetické povahy. Podle statistik jsou nejčastějšími příčinami dědičné trombofilie mutace v genech F2 a F5, z nichž jedna se nazývá „leidenský faktor“.
Zvýšená vrozená koagulopatie je vždy spojena s abnormalitami v množství nebo struktuře proteinů podílejících se na srážení krve. V případě Leidenské mutace je to způsobeno změnou složení aminokyselin protrombinu, který je kódován srážecím faktorem F5.
Leidenská mutace – co to je?
V medicíně jsou některé nemoci pojmenovány podle příčiny jejich vzniku. V tomto případě povaha názvu patologie naznačuje, že Leidenská mutace je porušením spojeným s abnormální změnousoučástí lidského genotypu. Fenotypově se projevuje syntézou abnormální formy jednoho z koagulačních faktorů, což vede k posunu homeostázy směrem ke zvýšené srážlivosti krve.
Leidenská mutace je tedy dědičné onemocnění, které se projevuje predispozicí k tvorbě abnormálních sraženin, které ucpávají krevní cévy, a je způsobeno změnou genu kódujícího faktor FV. Symptomatická manifestace této vady je charakteristická pouze pro malý počet nositelů patologie, ale riziko trombózy je zvýšené u všech.
Frekvence výskytu mutace genu F5 (Leiden) je stejná pro muže i ženy. Tato dědičná vada je příčinou trombózy ve 20–60 % případů. V celé evropské populaci má 5 % lidí Leidenskou mutaci.
Obecné charakteristiky mutace
Leidenská mutace se projevuje v polymorfismu genu F5, který se projevuje záměnou jednoho z nukleotidů za jiný. V tomto případě je adenin nahrazen guaninem v poloze G1691A sekvence templátu. V důsledku toho je na konci transkripce a translace syntetizován protein, jehož primární struktura se od původní (správné) verze liší o jednu aminokyselinu (arginin je nahrazen glutaminem). Zdá se, že je to nepatrný rozdíl, ale právě to způsobuje dysregulaci koagulace krve.
Abychom pochopili vztah mezi přeměnou aminokyselin v proteinu F5 a hyperkoagulabilitou, je nutné pochopit, jak se sraženina tvoří. Klíčovým bodem tohoto procesu je přeměna fibrinogenu na fibrin, které předchází celý řetězec reakcí.
Jak se tvoří sraženina?
Tvorba trombu je založena na polymeraci fibrinogenu, která vede k vytvoření rozvětvené trojrozměrné sítě proteinových vláken, ve kterých uvíznou krvinky. V důsledku toho se vytvoří sraženina, která ucpe nádobu. Molekuly fibrinogenu se však začnou vzájemně spojovat až po proteolytické aktivaci, kterou provádí protein trombin. Právě tento protein funguje jako otočná páka v okruhu koagulace krve. Nicméně, trombin je normálně přítomen v krvi ve formě svého prekurzoru, protrombinu, který vyžaduje celý řetězec po sobě jdoucích reakcí k aktivaci.
Proteiny zahrnuté v této kaskádě se nazývají srážecí faktory. Mají římská označení podle pořadí jejich objevu. Většina faktorů jsou proteiny. Aktivátory pro každý další článek v řetězci reakcí jsou předchozí.
Spuštění koagulační kaskády začíná vstupem tkáňového faktoru do cévy. Podél řetězce se pak aktivují různé proteiny, což nakonec vede k přeměně protrombinu na trombin. Každý stupeň kaskády může být pozastaven v důsledku působení odpovídajícího inhibitoru.
Faktor V
Faktor V je globulární plazmatický protein tvořený v játrech a zapojený do procesu koagulace. Tento protein je jinýnazývá se proaccelerin.
Před aktivací trombinu má FV protein jednovláknovou strukturu. Po proteolytickém štěpení s odstraněním D-domény získává molekula konformaci dvou podjednotek spojených slabými nekovalentními vazbami. Tato forma proakcelerinu se označuje jako FVa.
Aktivovaný protein FV působí jako koenzym pro srážecí faktor Xa, který přeměňuje protrombin na trombin. Proakcelerin slouží jako katalyzátor této reakce, urychluje ji 350 000krát. Bez faktoru V by tedy konečná fáze koagulační kaskády trvala velmi dlouho.
Mechanismus patologického působení mutací
Normální FV protein je inaktivován proteinem C, který vstupuje do hry, když je nutné zastavit koagulaci. Faktor C se váže na specifické místo FVa a převádí jej na formu FV, čímž zastavuje katalýzu tvorby trombinu. V přítomnosti Leidenské mutace je syntetizován protein, který není citlivý na působení proteinu C (APC), protože k substituci aminokyseliny dochází právě v místě interakce s inhibitorem. V důsledku toho nelze faktor Va deaktivovat, což značně snižuje účinnost negativní regulace potřebné k zastavení tvorby krevní sraženiny a jejímu následnému zkapalnění.
Můžeme tedy uzavřít, že Leidenská mutace je patologie, která se projevuje rezistencí na antikoagulační aktivitu a zvyšuje tak riziko trombózy. Tento jev se nazývá protein-C-odpor.
Vlastnosti mutantního proteinu
Kromě odolnosti vůči proteinu C poskytuje polymorfismus genu F5 proteinu syntetizovanému na jeho základě další dvě vlastnosti:
- schopnost zvýšit aktivaci protrombinu;
- zvýšení aktivity kofaktoru ve vztahu k inaktivaci proteinu FVIIIa, který se podílí na inhibici koagulace.
Mutantní faktor V tedy současně působí ve dvou směrech. Jednak nastartuje proces srážení krve, jednak zabrání regulačním bílkovinám v jeho zastavení. Ale jsou to právě mechanismy suprese (suprese), které chrání tělo před patologickými projevy mnoha fyziologických reakcí (například zánětlivých).
Můžeme tedy říci, že Leidenská mutace je dědičný jev, který narušuje regulaci srážení krve, čímž zvyšuje riziko abnormálních krevních sraženin, které jsou škodlivé pro normální fungování těla. U takové patologie je vždy aktivní jeden z koagulačních faktorů.
Nicméně u takových lidí stále nedochází ke každé vteřině a široce rozšířené tvorbě krevních sraženin, protože na srážení krve se podílí mnoho proteinů, které jsou vzájemně propojeny a s regulačními systémy. Narušení práce jednoho faktoru proto nevede k radikálnímu selhání celého mechanismu inhibice koagulace. V každém případě faktor V není klíčovou ovládací pákou systému srážení krve.
V důsledku toho argumentovat, že Leidenská mutace je genetická porucha, která nevyhnutelně vede k trombofilii,nesprávně, protože protein nepůsobí přímo, ale nepřímo prostřednictvím porušení mechanismu negativní kontroly. Kromě vypnutí faktoru V v těle existují další způsoby, jak zastavit proces koagulace. Leidenská mutace tedy pouze zhoršuje deaktivaci koagulačního systému a nezničí jej úplně.
Kromě toho se patologie projevuje pouze tehdy, když tvorba krevní sraženiny již byla iniciována z jakýchkoli příčin. Až do začátku koagulační kaskády nezpůsobuje přítomnost mutantního proteinu v těle žádné změny.
Pathogeneze a příznaky
Ve většině případů nemá Leidenská mutace žádné symptomatické projevy. Nosič může žít v klidu, aniž by tušil jeho existenci. Někdy však přítomnost mutace vede k periodické tvorbě krevních sraženin. V tomto případě budou příznaky záviset na umístění krevních sraženin.
Riziko rozvoje trombózy závisí na počtu mutovaných genů F5. Přítomnost jedné kopie zvyšuje pravděpodobnost vzniku abnormálních sraženin 8krát ve srovnání s vlastníkem normálního genotypu v tomto lokusu. V tomto případě je Leidenská mutace považována za heterozygotní. Pokud je v genotypu homozygot (dvě kopie mutovaného genu), zvyšuje se riziko trombofilie až 80krát.
Symptomatická manifestace Leidenské mutace je nejčastěji vyprovokována jinými faktory trombózy, včetně:
- pokles v oběhu;
- závažné patologie kardiovaskulárního systému;
- sedavý způsob života;
- užívat hormonální substituční terapii(HRT);
- operace;
- těhotenství.
Abnormální srážení se vyskytuje u 10 % přenašečů mutace. Nejběžnější patologie se projevuje DVT (hluboká žilní trombóza).
Hluboká žilní trombóza
Hluboká žilní trombóza je nejčastěji lokalizována na dolních končetinách, ale může se vyvinout také v mozku, očích, ledvinách a játrech. Výskyt krevních sraženin v nohách může být doprovázen:
- otoky;
- bolest;
- zvýšení teploty;
- červenost.
Někdy není DVT symptomatická.
Povrchová žilní trombóza
Trombóza povrchových žil s Leidenskou mutací je mnohem méně častá než hluboké žíly. Obvykle je doprovázeno zarudnutím, horečkou a citlivostí v místě sraženiny.
Tvorba sraženiny v plicích
Vytvoření krevní sraženiny v plicích (jinak plicní embolie) je jedním z nebezpečných projevů Leidenské mutace, doprovázené příznaky jako:
- náhlá dušnost;
- bolest na hrudi při nádechu;
- krvavý sputum při kašli;
- tachykardie.
Tato patologie je komplikací hluboké žilní trombózy a dochází k ní, když se krevní sraženina oddělí od žilní stěny a putuje pravou stranou srdce do plic, čímž blokuje průtok krve.
Nebezpečí mutace během těhotenství
Během těhotenství Leidenská mutacedoprovázeno malým rizikem potratu nebo předčasného porodu. Frekvence takových jevů u žen s polymorfismem genu F5 je 2-3krát vyšší. Těhotenství také zvyšuje riziko trombózy u nositelek mutace.
Některé studie ukazují, že přítomnost faktoru Leiden zvyšuje pravděpodobnost rozvoje následující řady komplikací:
- preeklampsie (vysoký krevní tlak);
- pomalý růst plodu;
- předčasné oddělení placenty od stěny dělohy.
Navzdory těmto rizikům má většina žen s touto mutací normální těhotenství. Leidenský faktor má dokonce jednoznačnou výhodu při snižování pravděpodobnosti velkého poporodního krvácení. Všem ženám s Leidenskou mutací se však během těhotenství doporučuje přísný lékařský dohled.
Léčba nemoci
Léčba Leidenské mutace se provádí pouze v přítomnosti trombofilie a je symptomatická. Není možné vyloučit příčinu onemocnění, protože medicína nemá metody, které by vám umožnily změnit genom.
Patologické projevy Leidenské mutace jsou eliminovány užíváním antikoagulancií. V případě recidivující trombózy jsou tyto léky předepisovány pravidelně.
