V posledních desetiletích byl učiněn významný pokrok ve studiu biologických charakteristik makrofágového systému, který je považován za biologický filtr krve a lymfy, pomáhá odstraňovat mikroorganismy, buňky postižené nádory a infikované viry, toxiny, metabolity, zbytky léků.
Hemofagocytární syndrom jako nosologická forma zahrnuje skupinu získaných a vrozených patologických stavů, které jsou založeny na dysregulaci imunitní odpovědi na anomálie v aktivaci cytotoxických T-lymfocytů a makrofágů a na vzniku poškození postižených jimi zprostředkované zánětlivé orgány.
Základní koncept
Pojem "hemofagocytóza" znamená patomorfologický fenomén fagocytózy tvarovaných zralých krevních elementů tkáňovými makrofágy. Tento jev je poměrně častý a není považován za synonymum pro lymfohistiocytózu hemofagocytárního typu jako nosologickou formu.
Pozornost na tuto patologii v klinické praxi specialistů na infekční onemocnění je způsobena skutečností, že v diagnostickém stadiu jsou pacienti s tradičními dědičnými formami hemofagocytární lymfohistiocytózy, kvůli zvláštnostem jejich lékařské prezentace, často zaznamenáni v infekční nemocnice s identickými diagnózami, jako je například nitroděložní infekce nebo proces spojený se sepsí a často nebezpečně dlouhým zpožděním skutečné diagnózy.
Na druhou stranu průběh mnoha banálních infekcí může být komplikován rozvojem život ohrožujícího sekundárního hemofagocytárního syndromu. Vyžaduje kromě standardní etiotropní léčby imunosupresivní a imunomodulační terapii, která by měla být zaměřena na kontrolu patologické aktivace imunitní odpovědi. V souladu s klasifikací přijatou Společností pro studium histiocytózy je hemofagocytární lymfohistiocytóza klasifikována jako onemocnění s proměnlivým klinickým obrazem.
Primární, tedy dědičně podmíněné hemofagocytární syndromy zahrnují familiární lymfohistiocytózu a některé vzácné primární imunodeficience. K sekundárním patří formy, které se vyvíjejí v souvislosti s nádorovými, infekčními a autoimunitními patologickými jevy.
Je třeba zdůraznit, že jak jsou studovány molekulární mechanismy výskytu patologie, hranice mezi geneticky podmíněnými asekundární lymfohistiocytóza výrazně ztrácí jasnost.
Jak se hemofagocytární syndrom projevuje u dospělých a dětí?
Symptomatika
Klinický obraz onemocnění je charakterizován prodlouženou horečkou, refrakterní na antibakteriální léky, splenomegalií, hemoragickým syndromem, edematózním syndromem, hepatomegalií, známkami poškození CNS. Patologický proces ve většině případů začíná extrémně akutně. Spouštěčem klinické manifestace patologie je banální infekce.
Psychomotorický a fyzický vývoj pacienta až do propuknutí hemofagocytárního syndromu ve většině případů netrpí. V počáteční fázi vyšetření je často diagnostikována intrauterinní infekce nebo (v pozdějších fázích rozvoje onemocnění) meningoencefalitida nebo sepse. Neléčitelná horečka a projevy intoxikace jsou hlavním důvodem hospitalizace v nemocnici infekční nemocnice, kde diagnostická vyšetření často laboratorními metodami potvrdí infekci nejčastějším patogenem. Určení etiotropní léčby nevede k významnému zlepšení stavu pacienta.
Dočasnou normalizaci stavu lze zaznamenat při podávání kortikosteroidů v souladu se závažností stavu. Nejčastěji však přetrvává horečka, progreduje hepatosplenomegalie, začíná se objevovat hemoragický syndrom, výrazně se zvyšují neurologické příznaky a zahrnují silnou podrážděnost, zvracení, odmítáníjídlo, záchvaty, meningeální příznaky.
V některých případech přechází začátek patologického procesu pod masku izolované encefalomyelitidy, encefalitidy a opakující se ataky vedou ke vzniku stabilního neurologického deficitu. Klinické projevy hemofagocytárního syndromu u dětí a dospělých zpravidla doplňují charakteristické změny laboratorních parametrů, které nutně zahrnují cytopenii periferní krve, zahrnující dvě nebo více větví krvetvorby.
Anémie a trombocytopenie
Ve většině případů jsou anémie a trombocytopenie detekovány v časných stádiích onemocnění a s progresí se rozvíjí neutropenie a leukopenie. Charakteristický je také výskyt koagulopatie, která se nejčastěji projevuje hypofibrinogenémií, o něco méně často - ve formě totální hypokoagulace.
Z hodnot biochemického krevního testu jsou nejcharakterističtější hypoalbuminémie, hypertriglyceridémie, hyponatremie, zvýšené hladiny laktátdehydrogenázy a bilirubinu.
Zvýšený feritin
Zcela charakteristické je také zvýšení obsahu feritinu v séru, v některých případech až na extrémní hodnoty (více než 10 000 mcg/l). Laboratorní vyšetření mozkomíšního moku odhalilo středně závažnou monocytární a lymfocytární pleocytózu, zvýšení hladiny bílkovin.
Při provádění myelogramu pomocí standardního barvení je v kostní dřeni pozorován polymorfní obraz s aktivovanýmmakrofágy nebo monocyty, stejně jako jevy fagocytózy v buněčných elementech (erytrocyty, méně často krevní destičky a leukocyty). Nejkonkrétnějším projevem v laboratorní studii hemofagocytárního syndromu je snížení cytotoxicity NK buněk.
Klasifikace
Hemofagocytární lymfohistiocytóza je v moderní klasifikaci histiocytózy kategorizována jako „H“. Primární formy tohoto onemocnění se rozlišují díky známým genetickým defektům a sekundární, které nejsou spojeny s dědičnou genetickou anomálií.
Úplná klasifikace této patologie:
- primární syndrom: dědičné patologie vedoucí k rozvoji HLH;
- HLH spojená s defektem cytotoxicity lymfocytů;
- HLH spojená s defekty aktivace zánětu;
- HLH spojená s dědičnými chorobami, které ovlivňují rozvoj zánětlivého procesu;
- familiární formy srdečního selhání s neidentifikovanými genetickými defekty;
- sekundární hemofagocytární syndrom spojený s infekcí;
- virus spojený s HLH;
- HLH spojená s bakteriálními infekcemi;
- HFH spojená s plísňovými infekcemi;
- HLH spojená s parazitickými infekcemi;
- HLH, která je spojována s malignitami;
- CHLH spojená s chováním při chemoterapii (není spojena s primárním nástupem malignity);
- HLH spojená s rozvojem revmatických onemocnění;
- GLG,spojené s transplantací;
- HLH, která je spojena s iatrogenní aktivací imunitního systému;
- iatrogenní imunosupresivní syndrom;
- hemofagocytární syndrom spojený se sepsí.
Prokalcitonin
Prokalcitonin je sloučenina, která patří mezi glykoproteiny jejich protein-sacharidového komplexu, který obsahuje 116 aminokyselin. Je prekurzorem kalcitoninu, hormonální sloučeniny produkované primárně C-buňkami ve štítné žláze.
Prokalcitonin se během metabolických procesů rozkládá na kalcitonin, katakalcin a terminální peptid. Zvýšení hladiny této sloučeniny je často pozorováno u malobuněčného karcinomu plic, což ukazuje na jeho tvorbu nejen ve štítné žláze. Navíc, co je nejzajímavější, změna koncentrace prokalcitoninu u hemofagocytárního syndromu u dětí je zvláště výrazná.
Jedná se o pravděpodobně smrtelnou komplikaci, která je založena na dysregulaci imunitní odpovědi v důsledku mutací v genech, které řídí cytolytické funkce, vedoucí k defektní aktivaci cytotoxických monocytů, T-lymfocytů, makrofágů a vzniku systémová zánětlivá reakce u dítěte. Toto onemocnění patří do kategorie histiocytárních, které se vyvíjejí z buněk řady makrofágů. Je nesmírně důležité provést laboratorní diagnostiku ke zjištění hladiny prokalcitoninu adalší specifické sloučeniny v krvi.
Sekundární syndrom, jak se vyvíjí?
Sekundární hemofagocytární syndrom se u dětí vyskytuje zpravidla při infekcích, revmatických onemocněních, maligních nádorech a u onkohematologických onemocnění. Je prokázána asociace HPS sekundárního charakteru s řadou patogenů, kam patří jak viry (herpesvirus, HIV, chřipka A, parvovirus B19, adenovirus), bakterie (mykobakterie, salmonely, mykoplazma, rickettsie, pneumokoky), plísně a prvoci.
Herperviry
Mezi viry nejčastěji spojovanými se sekundárním hemofagocytárním syndromem jsou na prvním místě herpesviry. Toto onemocnění zároveň dokáže napodobit řadu infekčních onemocnění, jako je viscerální leishmanióza, leptospiróza a sepse.
Komplex HFS zahrnuje splenomegalii, horečku, poškození CNS, hepatitidu, poruchy koagulace, cytopenie, mnoho biochemických markerů. Výše uvedené příznaky jsou spíše nespecifické, což významně komplikuje diagnostiku takového patologického stavu, zejména v časných stádiích, což vede k nejednoznačné životní prognóze, zejména u imunokompromitovaných pacientů.
Jak se diagnostikuje sekundární a primární hemofagocytární syndrom?
Diagnostika
Primární diagnóza onemocnění zahrnuje sběr anamnézy a stížností pacienta a také fyzikální vyšetření. Dále se provádí nezbytná laboratorní diagnostika, ve které je nutné objasnitkrevní hladiny následujících látek:
- přímý a celkový bilirubin;
- ALT/ACT;
- LDG;
- albumin;
- sodík;
- triglyceridy;
- feritin;
- močovina;
- kreatinin.
Kromě toho je zapotřebí koagulogram, vyšetření mozkomíšního moku, cytometrie atd.
Instrumentální diagnostika
Instrumentální diagnostika zahrnuje:
- MRI mozku s kontrastem gadolinia;
- CT plíce;
- Ultrazvuk břišní dutiny;
- Rentgen hrudníku.
Zjistěte, jaké jsou vyhlídky na hemofagocytární syndrom u dětí a dospělých?
Léčba
Cílem konzervativní léčby je potlačení zánětlivé reakce, obnovení funkce orgánů a provedení transplantace krvetvorných buněk. HSCT je jedinou léčebnou léčebnou metodou. Dále se provádí imunosupresivní chemoterapie kombinovaná s užíváním léků: Dexamethason, Methotrexate, Prednisolon, Cyclospogrin A atd.
Délku léčby hemofagocytárního syndromu a stanovení dávkování provádí lékař.
Transplantace
Moderní taktika léčby hereditárních forem lymfohistiocytózy zahrnuje nejen výše uvedené metody. Prognóza onemocnění se výrazně zlepšuje včasným provedením transplantace z kompatibilníhospřízněný dárce. U bakteriálních, virových a parazitárních infekcí, které vyvolaly vznik tohoto syndromu, se provádí etiotropní antimikrobiální terapie, infuze vysokých dávek imunoglobulinů a imunosupresivní léčba. Někdy je indikována transplantace kostní dřeně.
Prognóza hemofagocytárního syndromu
To přímo souvisí s přehlížením patologického procesu a jeho formy. Primární syndrom je mnohem obtížnější léčit a šance na uzdravení jsou relativně malé. Extrémně negativní prognóza u dětí s vrozenými formami onemocnění - s předčasnou léčbou a komplexními formami patologie je úmrtnost velmi vysoká.
